为明确 2 例黄色瘤样巨细胞肾细胞癌（一种罕见的TSC2/MTOR基因改变型肾肿瘤）新发病例的临床病理、免疫组化及分子特征，本研究对 2 例肿瘤均开展了组织学评估、免疫组化分析及基于DNA的靶向二代测序，其中 1 例额外行TFE3重排荧光原位杂交检测。2 例患者均为男性（年龄分别为 27 岁和 64 岁），均为偶然发现肾脏肿块；镜下肿瘤呈浸润性生长，可见排列松散的大细胞，胞质呈黄色瘤样嗜酸性，伴嗜碱性点彩、空泡化及核仁显著的特征。2 例肿瘤PAX8、CD10、波形蛋白（vimentin）、GPNMB均为阳性；其中 1 例细胞角蛋白20（keratin 20）呈弥漫强阳性，另 1 例仅见散在阳性。1 例肿瘤同时表达TFE3与Melan-A，但不存在TFE3重排。2 例均检出TSC2双等位基因突变，且伴随TSC2蛋白表达缺失，验证了分子检测结果。2 例患者术后分别随访 15 个月、40 个月，均无病生存。黄色瘤样巨细胞肾细胞癌是TSC/MTOR通路改变型肾肿瘤的一种独特形态学变异型，虽具备侵袭性组织学特征，但生物学行为呈惰性。
背 景
黄色瘤样巨细胞肾细胞癌（XGC RCC）是一种罕见的肾脏肿瘤，2022 年Argani等人首次在包含 2 例病例的系列研究中对其进行报道，将其归为TSC相关肾细胞癌（RCC）的新型形态学亚型。该肿瘤的特征包括：浸润性生长模式，胞质呈黄色瘤样的大型多核肿瘤巨细胞，细胞角蛋白20及组织细胞标志物（如组织蛋白酶K）免疫组化阳性。遗传学层面，该肿瘤由TSC2失活突变驱动，会导致哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路持续激活。后续一项纳入 5 例患者的扩大队列研究证实了该遗传学特征，该研究还通过RNA测序聚类分析发现，XGC RCC与嗜酸性实性和囊性肾细胞癌（ESC RCC）存在密切的转录组关联。后续一项免疫组化验证研究进一步证实了TSC2缺失在该肿瘤发病机制中的核心作用：该研究纳入了最初报道的 2 例XGC RCC病例，结果显示，在mTOR通路改变的肾肿瘤中，TSC2蛋白缺失对检测潜在TSC2突变具有高度特异性。尽管部分病例存在浸润性生长模式、不良高级别核特征及区域淋巴结转移，但该类肿瘤的临床进程偏惰性，随访期间尚无复发、远处转移或肿瘤相关死亡的公开记录。尽管已有上述研究进展，但由于XGC RCC十分罕见，其形态学谱系及临床行为仍有待进一步明确。为进一步阐明这一新兴疾病实体的临床病理及分子特征，本文现报道另外 2 例具备详细免疫组化及基因谱数据的XGC RCC病例。
研究材料和方法
本研究从宁波临床病理诊断中心的外科病理档案中筛选出 2 例XGC RCC病例。通过回顾性查阅病历、与接诊医师沟通，获取患者的人口统计学信息、就诊症状、治疗方案及随访信息等临床资料，同时对苏木精-伊红染色切片进行复阅。免疫组化（IHC）检测在自动化平台上开展，使用的一抗包括：PAX8（克隆号OTI6H8，稀释比 1:4）、细胞角蛋白20（克隆号EP23，稀释比 1:100）、CD10（克隆号BP6059，稀释比 1:200）、波形蛋白（克隆号UMAB159，稀释比 1:200）、细胞角蛋白7（克隆号UMAB161，稀释比 1:200）、碳酸酐酶IX（CA9）（克隆号OTI1G7，即用型）、α-甲酰辅酶A消旋酶（克隆号13H4，稀释比 1:150）、GPNMB（克隆号E4D7P，稀释比 1:1000）、HMB45（克隆号HMB45，稀释比 1:1）、Melan-A（克隆号OTI12H10，即用型）、TFE3（克隆号EP285，即用型）。
免疫反应性基于阳性肿瘤细胞占比及染色强度进行半定量评估：染色范围分为弥漫阳性（≥50% 肿瘤细胞阳性）、局灶阳性（<50% 肿瘤细胞阳性）、阴性（无染色）三类；染色强度评分标准为：弱阳性（染色微弱但可检出）、中等阳性（低倍镜下清晰可见）、强阳性（扫描倍镜下信号强烈）。本研究使用TSC2抗体（克隆号D93F12，稀释比 1:100）评估TSC2蛋白表达，依据既往已发表的判读标准，将表达结果分为表达完整或表达缺失（异质性缺失或均质性缺失）。采用基于DNA的靶向二代测序（NGS）进行分子分析。使用市售TFE3（Xp11.2）双色分离探针，通过荧光原位杂交（FISH）检测TFE3重排情况。
研究结果
临床及大体检查结果
2 例XGC RCC的临床病理及分子检测结果汇总见表1。2 例患者均为男性，均为常规体检时偶然发现肾脏肿块，无明确遗传性疾病个人史及家族史。病例1为 64 岁男性，左肾可见 2.5 cm肿块，影像学分级为Bosniak III级复杂囊性病变。病例2为 27 岁男性，右肾可见 5.5 cm肿块，磁共振成像提示疑似囊性肾细胞癌。2 例患者均接受肾部分切除术。末次随访时（随访时长分别为 15 个月、40 个月），2 例患者均存活，无疾病相关征象。大体观下，病例1的肿瘤切面呈囊实性、灰黄色；病例2的肿瘤边界清晰，切面为实性，呈灰黄色至棕褐色。
▲表1 黄色瘤样巨细胞肾细胞癌的临床病理学与分子学特征总结
组织病理特征
镜下观察显示，2 例病例具有相似的形态学特征（图1、图2）。病例1呈囊实性生长模式，病例2以实性生长为主，伴局灶囊性变。2例肿瘤均至少可见局灶浸润邻近肾实质的表现，肿瘤细胞穿插浸润于原位肾小管、肾小球之间（图1A、2A）。2 例的肿瘤细胞均具有丰富的嗜酸性至黄色瘤样胞质，胞质内常见空泡变及嗜碱性点彩（图1B-E、2B-D）。2 例均可见携带高级别核、核仁显著的多核肿瘤巨细胞：病例1中巨细胞呈散在分布，病例2中巨细胞局部呈簇状分布（图1C、2C）。病例2可见显著瘤内出血、局灶钙化、胆固醇裂隙形成及含铁血黄素沉积（图2A、C、E），病例1无上述特征。2 例均未见核分裂活性升高或肿瘤坏死，肿瘤背景间质中均可见散在慢性炎症细胞浸润。
▲图1 病例1的组织病理学与免疫表型特征
▲图2 病例2的组织病理学与免疫表型特征
免疫表型和分子遗传学特征
免疫组化结果显示，2 例肿瘤的PAX8（图2F）、CD10、波形蛋白、GPNMB均呈弥漫阳性（图1F、2G）。细胞角蛋白20在病例1中呈强弥漫阳性（图1G），在病例2中仅见孤立肿瘤细胞阳性（图2H）。病例1可见TFE3中等程度核表达（图1H），伴局灶Melan-A阳性（图1I），HMB45阴性，因此需排查TFE3重排型肾细胞癌可能；病例2可见局灶HMB45及α-甲酰辅酶A消旋酶阳性，TFE3表达阴性。2 例肿瘤的细胞角蛋白7、CA9均为阴性。靶向二代测序检出 2 例均存在体细胞TSC2双等位基因突变：病例1携带 1 个错义变异（NM_000548.5：39号外显子c.5027T>C，p.L1676P，变异丰度[VAF]=5.46%）和 1 个移码变异（18号外显子c.1926dup，p.Y643Lfs14，VAF=2.32%）；病例2携带 1 个无义突变（13号外显子c.1288A>T，p.R430，VAF=20.15%）和1个剪接位点突变（18号内含子c.1947-2A>T，VAF=17.75%）（图3）。后续TSC2免疫组化检测显示，2例的肿瘤细胞均完全缺失TSC2蛋白表达，肿瘤内的非肿瘤性组织细胞及邻近原位肾小管的胞质阳性染色作为内对照（图2I），为TSC2失活提供了蛋白层面的证据，也证实了检出的基因变异具有致病性。2 例肿瘤的肿瘤突变负荷均较低（分别为 4.2 个突变/Mb、5.1 个突变/Mb），且均为微卫星稳定型。对病例1行TFE3重排荧光原位杂交检测，结果为阴性（<10% 的肿瘤细胞可见分离信号）。
▲图3 黄色瘤样巨细胞肾细胞癌中的分子遗传学改变
讨 论
黄色瘤样巨细胞肾细胞癌是近期被认可的、TSC/MTOR通路改变相关肾肿瘤谱系中形态学独特的疾病实体。结合最初报道的 2 例病例系列、后续的 5 例病例系列及本次报道的 2 例，共计 9 例病例（表1）的文献综合回顾显示：尽管样本量有限且病例间存在一定差异，该罕见肿瘤仍具有若干统一的临床病理与分子特征可作为定义依据。
该肿瘤男性多发（男性 6 例/女性 3 例），发病年龄跨度为 10-64 岁，中位年龄为 30-39 岁区间。临床层面，这类肿瘤多因无关原因行影像学检查时偶然发现。大体观下，其特征为边界不清、质地偏脆，切面呈灰白至灰黄色，常伴出血、坏死，肿瘤直径范围为 2.5-10.5 cm。镜下生长模式不一，可表现为以实性为主，或实性-囊性混合结构。所有已报道病例均具备核心特征：浸润性生长，排列松散的大多边形至巨细胞，胞质丰富、呈黄色瘤样至嗜酸性，伴不同程度胞质空泡变及嗜碱性点彩。多核肿瘤巨细胞为一致性表现，通常核形偏圆、核仁显著，符合世界卫生组织/国际泌尿病理协会 3-4 级分级标准，但核分裂象极为罕见。XGC RCC中肿瘤细胞显著增大，可能与TSC2失活继发的mTOR通路激活有关，该通路激活可促进细胞生长与蛋白合成。这一观察结果与其他TSC相关肿瘤（如室管膜下巨细胞星形细胞瘤、上皮样血管平滑肌脂肪瘤[AML]）中巨细胞多见的已报道特征一致。
已报道的XGC RCC病例均具有独特的免疫表型。肿瘤细胞一致表达波形蛋白、CD10、PAX8（通常为弥漫表达，偶见弱表达或表达不明确）、组织蛋白酶K及GPNMB。细胞角蛋白20常呈强表达，可表现为弥漫或局灶染色模式。尽管CD68、组织蛋白酶K等巨噬细胞标志物呈阳性，但特异性更高的组织细胞标志物CD163始终为阴性。角蛋白（包括AE1/3、Cam5.2、广谱细胞角蛋白）表达通常极低、呈局灶性或表达模式不定。但细胞角蛋白7、上皮膜抗原、CA9、GATA3、CD117通常为阴性。该类肿瘤的黑色素细胞标志物（包括HMB45、Melan-A、MITF）通常也为阴性，偶可见局灶阳性，本研究中的 2 例病例即存在该表现。大部分病例不表达TFE3或TFEB，已开展的TFE3/TFEB重排FISH检测结果均为阴性。Ki-67增殖指数始终处于较低水平，介于 <1% 至 5% 之间，与“核级别高但核分裂活性低”的观察结果一致。值得注意的是，本研究的病例1存在TFE3中等程度核表达及局灶Melan-A阳性（HMB45阴性），最初曾提示TFE3重排型肾细胞癌可能，但后续FISH检测证实不存在TFE3基因重排。
对本次报道的 2 例及既往报道的 7 例XGC RCC病例开展的靶向二代测序分析证实：所有病例均携带致病性或可能致病性TSC2突变，突变类型包括移码突变、无义突变、剪接位点突变及错义突变，未发现其他复发性显著性基因改变。尽管并非所有病例都能确凿证实存在双等位基因缺失，但多个病例（包括本次的2例，各携带2种不同的杂合TSC2突变）强烈支持双等位基因缺失的存在。这些变异均会持续破坏TSC2功能，证实了TSC2在肿瘤发生中的核心作用，即使不同病例的合子状态可能存在差异。
TSC2功能受损的进一步证据来自下游mTOR通路的激活：正如Argani等人报道，他们的 2 例病例磷酸化mTOR效应因子均呈强阳性，2 例的磷酸化S6K1阳性率均超过50%，磷酸化4EBP1阳性率分别为70%和20%。本次研究的 2 例及最初报道的2例病例经免疫组化均观察到TSC2蛋白表达缺失，这一表现通常提示双等位基因失活。此外，所有已报道的XGC RCC病例均弥漫过表达GPNMB，后者是已被证实的TSC/MTOR通路激活下游标志物。
文献中呈现出一个值得关注的一致特征：尽管该肿瘤存在提示不良预后的组织学特征（如浸润性生长、高级别核特征，部分病例还存在淋巴结转移），但其临床行为却显著惰性。本次研究的 2 例患者未接受辅助治疗，术后分别随访 15 个月和 40 个月，均存活且无疾病征象。这一结果与既往研究一致：既往研究中无肿瘤复发、远处转移或肿瘤相关死亡的记录，最长无病随访时间分别为 7 年和 69 个月。
这一悖论提示，XGC RCC的生物学行为主要由潜在的TSC/MTOR通路改变驱动，而非常规的侵袭性组织学指标，因此强烈反对仅根据形态学表现就采取激进的辅助治疗。但需要注意的是，由于该疾病实体罕见，且有长期随访数据的病例数量相对有限，XGC RCC的确切生物学行为仍需通过更大规模的多中心研究及更长时间的临床监测进一步验证。
由于形态学特殊，XGC RCC的鉴别诊断范围较广。最需优先鉴别的是组织细胞肿瘤：XGC RCC存在黄色瘤样胞质、排列松散的生长模式，且CD68、组织蛋白酶K等组织细胞标志物常呈阳性，与组织细胞肿瘤表现相似；但XGC RCC表达上皮标志物（PAX8、细胞角蛋白20），且不表达特异性更高的组织细胞标志物CD163，可排除该诊断可能。
TFE3易位型RCC也可大量表达组织蛋白酶K和GPNMB，其典型特征为免疫组化TFE3蛋白呈强弥漫核表达、FISH检测存在TFE3基因重排，而这些特征在XGC RCC中通常为阴性。但正如本研究的病例1所示：该病例存在TFE3中等程度核表达及局灶Melan-A阳性，高度提示TFE3重排型RCC，但最终FISH检测证实不存在TFE3重排。需要注意的是，组织蛋白酶K和GPNMB阳性在TSC/mTOR通路相关肿瘤和MiT家族RCC中均很常见，因此无法用于两类疾病的鉴别。
XGC RCC中无基因重排的TFE3过表达，可能源于TSC2失活继发的mTOR通路激活，该通路活化可上调TFE3/TFEB表达。本研究病例1中观察到的TFE3中等表达，可能仅反映了mTOR激活有限的上游调控作用——这种调控机制通常不足以驱动TFE3易位型RCC特征性的强而均一的核过表达。这一生物学差异也可以解释为何在其他mTOR驱动的肿瘤实体（如ESC RCC、嗜酸性空泡状肿瘤、低级别嗜酸性肿瘤）中，大多不存在显著的TFE3过表达。此外，已被证实的TFE3免疫组化技术操作变异性也可能导致中等或异质性染色模式，进一步支持在形态学不典型的病例中，需要通过分子检测或FISH检测明确诊断。
上皮样血管平滑肌脂肪瘤（AML）也存在部分重叠特征：如上皮样细胞、含嗜酸性胞质的多核巨细胞，且可能与TSC/MTOR突变相关。但上皮样AML的特征为同时表达黑色素细胞标志物（HMB45、Melan-A、MITF）和平滑肌标志物，且不表达PAX8和CK20。值得注意的是，XGC RCC可出现黑色素细胞标志物局灶阳性（如本研究的 2 例），但这种表达仅为局灶性，与上皮样AML中典型的强弥漫表达模式不同。
肉瘤样RCC因生长模式具有侵袭性，也可纳入鉴别诊断，但肉瘤样RCC无黄色瘤样胞质，且表现为弥漫高级别恶性梭形细胞，核分裂象多见。ALK重排型RCC可出现嗜酸细胞特征及空泡状胞质，但该类肿瘤表达ALK蛋白，且存在ALK基因重排，可辅助鉴别。
XGC RCC与其他TSC/MTOR相关肿瘤（尤其是嗜酸性实性和囊性肾细胞癌，ESC RCC）的关系是目前学界持续探讨的议题。本研究病例及既往文献报道的病例与ESC RCC存在多项核心特征重合：包括携带嗜碱性胞质点彩、胞质空泡的大多边形肿瘤细胞，细胞角蛋白20与GPNMB免疫组化阳性，以及存在TSC突变。此外在分子遗传层面，ESC RCC同样存在TSC基因双等位失活（以TSC2突变为主，TSC1突变少见且与TSC2突变互斥），携带TSC2突变的ESC RCC病例也会出现TSC2蛋白表达缺失。二者最显著的差异在于生长模式与细胞形态：XGC RCC的特征为高度浸润性生长、排列松散的巨细胞黄色瘤样形态；而ESC RCC通常局限于器官内、边界清晰，由体积较大但排列紧密的上皮样肿瘤细胞构成。Xu等人的研究为二者的密切关联提供了有力的分子证据：其纳入的XGC RCC病例在RNA表达谱聚类分析中与ESC RCC病例紧密聚集，因此研究者提出，XGC RCC可能是ESC RCC的一种特殊形态学亚型，“巨细胞”和“黄色瘤样”形态可能属于ESC RCC谱系中的形态学极端表现。
综上所述，本次报道的 2 例新病例进一步丰富了定义XGC RCC的证据体系。该肿瘤的核心特征包括：形态学上看似具有侵袭性的浸润性生长模式、黄色瘤样巨细胞形态，特征性免疫谱（PAX8+/细胞角蛋白20+/GPNMB+/CD163–），存在TSC2突变（常为双等位失活），且临床进程出乎意料地偏惰性。病理医师需充分了解该疾病实体及其核心鉴别诊断，避免诊断分类错误。针对形态不典型的肾脏肿瘤，免疫组化检测Panel纳入细胞角蛋白20、GPNMB，同时辅以TSC2免疫组化或分子检测，是实现精准诊断、避免患者接受过度治疗的关键。
实体瘤1299基因检测覆盖TSC1、TSC2、MTOR基因全编码区（CDS）；实体瘤272基因检测PLUS和肾癌103基因检测覆盖TSC1、TSC2等基因的CDS区以及MTOR等基因的部分区域，可同时检测体细胞和胚系突变，辅助临床鉴别诊断、指导精准治疗以及预后评估和遗传风险评估。如果需要更加全面的检测，还可选择实体瘤全外显子组基因检测。
小编还找来了黄色瘤样巨细胞肾细胞癌相关内容，以飨读者。
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参考文献：
Qiancheng Chen, Heli Wang, Suying Wang, Huizhi Zhang, Guoqing Ru, Ming Zhao, Xanthomatous giant cell renal cell carcinoma: clinicopathologic and molecular characterization of 2 additional cases with biallelic TSC2 mutations, American Journal of Clinical Pathology, Volume 164, Issue 6, December 2025, Pages 953–959, https://doi.org/10.1093/ajcp/aqaf129
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